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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
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美国国立卫生研究院10号建筑，被人们称为“美国医院”。它是全世界最大的仅专注研究的医院，专注于先进的临床试验，并进行未确诊的疾病计划。当其他医生无法准确找出病因，来自世界各地的病人便会将这里视为最终手段，申请来这里治疗。这部开创性的节目将讲述医生、研究人员和工作人员的故事，同时，最重要的是，在这个非凡设施中，病人及其家人的故事。